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Corifollitropina alfa: annunciati i risultati di studi di fase II e III

In uno studio di fase III, una dose singola del farmaco sperimentale follicolostimolante a lunga durata d’azione ottiene un’efficacia sovrapponibile a una settimana di iniezioni giornaliere di follitropina beta

Kenilworth, N.J., 6 luglio 2009 – Schering-Plough Corporation (NYSE:SGP) ha annunciato i risultati dello studio di fase III ENGAGE che dimostrano come una singola iniezione di corifollitropina alfa, il primo farmaco della classe dei follicolostimolanti a lunga durata d’azione, raggiunga un’efficacia simile all’ormone follicolostimolante ricombinante (rFSH) somministrato una volta al giorno per sette giorni. I dati dello studio ENGAGE sono stati presentati assieme a quelli del trial di fase III ENSURE e a quelli del trial di fase II REALIZE al 25° meeting annuale della European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) ad Amsterdam, in Olanda.

«La gestione degli effetti del trattamento per la fertilità è una delle principali sfide per le donne che hanno difficoltà di concepimento» ha affermato Thomas Koestler, executive vice president e president dello Schering-Plough Research Institute. «Schering-Plough è impegnata a rendere più agevoli i trattamenti per la fertilità e questi risultati dimostrano come la corifollitropina alfa, in combinazione con un antagonista del GnRH, possa essere un trattamento efficace che può ridurre il numero di iniezioni e la durata dei protocolli di trattamento».

Lo studio ENGAGE è il più ampio trial in doppio cieco mai condotto su un farmaco per la fertilità. Il tasso di gravidanze in corso – endpoint primario dello studio di non inferiorità ENGAGE – ottenuto nel braccio di trattamento con 150 mcg di corifollitropina alfa (38,9 per cento per ciclo iniziato) è stato sovrapponibile a quello ottenuto nelle pazienti che hanno ricevuto una dose quotidiana di 200 UI di rFSH (follitropina beta) per sette giorni (38,1 per cento per ciclo iniziato).(1) ENGAGE ha anche dimostrato che una singola iniezione di 150 mcg di corifollitropina alfa ha permesso di ottenere una qualità dell’ovocita e dell’embrione comparabile a una dose quotidiana di 200 UI di rFSH per una settimana.(2) Ulteriori sottoanalisi dello studio ENGAGE hanno evidenziato che una singola iniezione di 150 mcg di corifollitropina alfa ha ottenuto risultati significativamente migliori in termini di esiti della gravidanza, se confrontata con il trattamento giornaliero con rFSH, indipendentemente dalla procedura di fertilizzazione [fertilizzazione in vitro (IVF) o iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI)], dal numero di embrioni trasferiti (uno o due) o dal giorno di trasferimento dell’embrione (giorno 3 o 5), a conferma della solidità del risultato ottenuto per il principale parametro di efficacia.(1)

Una sottoanalisi aggiuntiva dei dati dell’ENGAGE ha dimostrato che i livelli di ormone luteinizzante (LH) endogeno non influiscono sui tassi di gravidanze in corso nelle donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata (COS) con un protocollo standardizzato basato sull’associazione rFSH/antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH).(3)

Un’analisi ha confrontato i dati dello studio ENGAGE con quelli dello studio ENSURE. Lo studio ENSURE ha utilizzato un protocollo simile a quello dell’ENGAGE con identici criteri di inclusione dei pazienti, ma categorie diverse di peso corporeo. L’analisi ha dimostrato che nelle pazienti con peso fino a 60 kg l’esposizione e la risposta ovarica in seguito alla somministrazione di una dose singola di 100 mcg di corifollitropina alfa sono comparabili a quelle ottenute con 150 mcg nelle donne di peso superiore ai 60 kg.(4) Ulteriori dati dello studio ENSURE mostrano che nelle pazienti di peso pari o inferiore a 60 kg, una dose singola di 100 mcg di corifollitropina alfa ha permesso di ottenere un numero di ovociti significativamente maggiore e una durata di trattamento ugualmente breve durante la prima settimana di stimolazione rispetto alle donne trattate con 150 UI al giorno di rFSH.(5)

Sono stati presentati anche i dati dello studio di fase II REALIZE, uno studio pilota non controllato in aperto su 50 pazienti. In questo studio, nell’ambito di un protocollo lungo con un agonista del GnRH una dose singola di 100 o 150 mcg di corifollitropina alfa è stata in grado di sostenere uno sviluppo multifollicolare durante la prima settimana di stimolazione ovarica.(6)

Studio ENGAGE
ENGAGE è uno studio di non inferiorità disegnato per confrontare 150 mcg di corifollitropina alfa con 200 UI di rFSH (follitropina beta). Un totale di 1.506 pazienti, di peso superiore a 60 kg e provenienti da 34 centri per la fecondazione in vitro europei e nordamericani, sono state randomizzate a un trattamento con 150 mcg di corifollitropina alfa o una dose quotidiana di 200 UI di rFSH, seguiti, se necessario, da rFSH (dose massima 200 UI/die) dall’ottavo giorno della stimolazione. A partire dal quinto giorno della stimolazione, tutte le pazienti sono state trattate con 0,25 mg di antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) fino all’induzione della maturazione finale dell’ovocita con la gonadotropina corionica umana (hCG). L’endpoint primario era il tasso di gravidanze in corso valutato a 10 settimane o più dal trasferimento dell’embrione. Il numero di ovociti recuperati era l’endpoint co-primario. L’incidenza di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) è stata simile in entrambi i gruppi: 7 per cento nel gruppo trattato con corifollitropina alfa (grave nell’1,9 per cento dei casi) e 6,3 per cento nel gruppo follitropina beta (grave nell’1,3 per cento dei casi).(1)

Risultati chiave
* Il tasso di gravidanze in corso nel gruppo trattato con 150 mcg di corifollitropina alfa è risultato simile a quello ottenuto nelle pazienti trattate con 200 UI al giorno di rFSH (follitropina beta) (rispettivamente 38,9  e  38,1 per cento per ciclo iniziato).(1)
* La corifollitropina alfa ha dimostrato un’efficacia sovrapponibile a quella del rFSH indipendentemente dalla procedura di fertilizzazione, dal numero di embrioni trasferiti o dal giorno di trasferimento dell’embrione;(1)
* Il numero medio di ovociti recuperati per ciclo è stato pari a 13,7 ( DS = ± 8,2) nel gruppo corifollitropina alfa e 12,5 (DS = ± 6,7) nel gruppo rFSH.(2)
* Il numero medio di embrioni di buona qualità ottenuti al giorno 3 e al giorno 5 è stato rispettivamente di 4,6 (DS = ± 4,3) e 2,6 (DS = ± 3,3) nel gruppo corifollitropina alfa e di 4,4 (DS = ± 3,9) e 2,6 (DS = ± 3,1) nel gruppo rFSH.(2)

Studio ENSURE
ENSURE è uno studio multinazionale (Europa/Asia) randomizzato e in doppio cieco, in cui 396 pazienti di peso inferiore o uguale a 60 kg sono state randomizzate (in rapporto 2:1) ad un trattamento con una dose singola di 100 mcg di corifollitropina alfa o 150 UI al giorno di rFSH (follitropina beta), seguiti, se necessario, da rFSH (dose massima 200 UI/die) dall’ottavo giorno della stimolazione, in modo da raggiungere il criterio per la somministrazione della gonadotropina corionica umana (hCG), ovvero almeno tre follicoli di diametro pari o superiore a  17 mm. A partire dal quinto giorno della stimolazione, tutte le pazienti sono state trattate con 0,25 mg di antagonista dell’ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) fino all’induzione della maturazione finale dell’ovocita con l’hCG. Circa 34-36 ore dopo l’induzione della maturazione finale dell’ovocita, è stato effettuato il prelievo dellgli ovociti, seguito dalla IVF o dalla ICSI. Al momento del trasferimento dell’embrione, da tre a cinque giorni dopo raccoltali prelievo delgli ovociti, sono stati trasferiti al massimo due embrioni. L’endpoint primario dello studio ENSURE era il numero di ovociti recuperati e il margine di equivalenza predefinito era stabilito tra -3 e +5 ovociti prelevati per un intervallo di confidenza al 95 per cento (IC). L’incidenza di OHSS grave e moderata è stata pari al 3,4 per cento nel gruppo trattato con corifollitropina alfa contro l’1,6 per cento in quello trattato con rFSH.(5)

Risultati chiave
* Il numero medio di ovociti recuperati per ciclo nel gruppo trattato con corifollitropina alfa è stato pari a 13,3 (DS = ±7.3) contro 10,6 (±5.9) nel gruppo di confronto.(5)
* Dopo una singola iniezione di corifollitropina alfa, sono stati necessari in media altri due giorni di ulteriore stimolazione con rFSH per raggiungere il criterio necessario per la somministrazione di hCG, equivalente alla durata media della stimolazione di 9 giorni del gruppo di confronto trattato giornalmente con rFSH.(5)

Studio REALIZE
In questo studio pilota monocentrico in aperto non controllato, 50 donne candidate alla stimolazione ovarica, prima della IVF o dell’ICSI sono state sottoposte a soppressione ormonale con iniezioni quotidiane di 0,1 mg di un agonista del GnRH (iniziando dal giorno 21 del ciclo). La stimolazione ovarica è iniziata con una dose singola di corifollitropina alfa (100 o 150 mcg) seguita dalla somministrazione quotidiana di rFSH (follitropina beta) dal giorno 8 della stimolazione fino al giorno di induzione della maturazione dell’ovocita. La maturazione finale dell’ovocita è stata indotta mediante somministrazione di hCG non appena si sono presentati almeno tre follicoli di dimensioni pari o superiori a 17 mm di diametro. È stato somministrato progesterone vaginale a supporto della fase luteinica. Le pazienti che hanno presentato una risposta scarsa sono state escluse dallo studio. L’endpoint primario di questo studio era la risposta ovarica. Il numero osservato di follicoli, i livelli di estradiolo sierico e il numero di ovociti sono stati indice di una risposta ovarica relativamente elevata.  La corifollitropina alfa è stata ben tollerata e non sono stati riscontrati eventi avversi gravi o casi di OHSS.(6)

Risultati chiave
* Il giorno della somministrazione di hCG nei gruppi trattati con entrambi i dosaggi di corifollitropina alfa (100 o 150 mcg) è stato reperito un gran numero di follicoli di diametro uguale o superiore a 11 mm, con valori medi rispettivamente di 17,5 (DS = ± 5,5) e 18,3 (DS = ± 6,4) e livelli mediani di estradiolo sierico pari a 10,019 e 10,221 pmol/L rispettivamente.(6)
* Il numero medio di ovociti recuperati per ciclo iniziato è stato pari a 15,4 (DS = ± 6,7) nel gruppo trattato con 100 mcg di corifollitropina alfa e 17,8 (DS = ± 5,1) nel gruppo trattato con 150 mcg.(6)

La corifollitropina alfa
La corifollitropina alfa è un prodotto sperimentale in fase di sviluppo come potenziale trattamento nella stimolazione ovarica controllata (COS) per l’induzione di follicoli multipli in donne che si sottopongono ai programmi di fecondazione assistita. La corifollitropina alfa ha un’attività follicolostimolante a lunga durata d’azione, ovvero lo stesso profilo farmacodinamico dell’rFSH, ma una durata dell’attività FSH-simile notevolmente maggiore. Grazie alla sua capacità di iniziare e sostenere una crescita follicolare multipla per un’intera settimana, una singola iniezione sottocutanea della dose raccomandata di corifollitropina alfa può sostituire le prime sette iniezioni di rFSH in un ciclo di trattamento di COS. Il regime di stimolazione con corifollitropina alfa è in fase di sviluppo nell’ambito di un protocollo con un antagonista del GnRH. La domanda di approvazione della corifollitropina alfa nell’Unione Europea è stata inoltrata a fine 2008.

L’infertilità
L’infertilità è una malattia o una condizione che interferisce con la capacità dell’organismo di svolgere le funzioni riproduttive.(7) Viene spesso diagnosticata quando non si è verificato il  concepimento dopo un anno di rapporti sessuali non protetti e con la giusta tempistica.(8) Le donne di età superiore ai 35 anni, però, già dopo sei mesi di rapporti sessuali non protetti vengono incoraggiate a effettuare gli esami per diagnosticare una possibile infertilità ed eventualmente a sottoporsi ai trattamenti necessari.(9) Circa il 15 per cento delle coppie in età fertile ha un problema di fertilità.(8)
Ci sono molte cause di infertilità, tra cui problemi nella produzione e maturazione dei gameti (spermatozoi o ovuli), patologie dell’utero o delle tube di Falloppio, endometriosi, aborti frequenti, disturbi di tipo ormonale o autoimmune sia nell’uomo sia nella donna.(8)
Nelle coppie infertili, la possibile causa di infertilità può essere riconosciuta nel 40 per cento dei casi nell’uomo e in un altro 40 per cento dei casi nella donna. Nel restante 20 per cento il problema è di entrambi o sconosciuto, perché non è stato possibile identificare la causa. Sono disponibili diversi trattamenti per l’infertilità, tra cui la chirurgia, i trattamenti ormonali, l’inseminazione, la IVF e i trattamenti naturali.(8)

Bibliografia

(1) Fernandez-Sanchez M et al, Equally high ongoing pregnancy rates with corifollitropin alfa and recombinant FSH irrespective of variations in ART procedures. Presentazione orale alla 25th European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) il 29 giugno 2009. Abstract no. O-005
(2) Behr B, et al Corifollitropin alfa versus recombinant FSH treatment in controlled ovarian stimulation: equal efficacy in terms of oocyte and embryo quality. Presentazione orale alla 25th European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) il 29 giugno 2009. Abstract no O-003
(3) Doody K et al, Puregon reference-'Success rates of a fixed rFSH/GnRH antagonist protocol are not affected by enodgenous LH levels. Presentazione orale alla 25th European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) il 1° luglio 2009. Abstract no. O-255
(4) Ledger W et al, Two doses of corifollitropin alfa allow for similar exposure and ovarian response in patients weighing less than or equal to 60 kg and > 60 kg. Presentazione orale alla 25th European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) il 1° luglio 2009. Abstract no. O-282
(5) Hillensjo T et al, Corifollitropin alfa versus recombinant FSH in a GnRH antagonist protocol for controlled ovarian stimulation in women weighing 60 kg or less. Presentazione orale alla 25th European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) il 29 giugno 2009. Abstract no. O-004
(6) Fatemi HM et al, The first pilot study with corifollitropin alfa in a long GnRH agonist protocol indicates the development of a large cohort of follicles during the first week of ovarian stimulation. Presentazione orale alla 25th European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) il 1° luglio 2009. Abstract no. O-283
(7) Frequently Asked Questions About Infertility. American Society for Reproductive Medicine Web site. http://www.asrm.org/Patients/faqs.htmlhttp://www.asrm.org/Patients/faqs.htmlhttp://www.asrm.org/Patients/faqs.html. Ultimo accesso 14 maggio 2009
(8) http://www.icsi.ws/about_infertilityhttp://www.icsi.ws/about_infertilityhttp://www.icsi.ws/about_infertility. Ultimo accesso 14 maggio 2009
(9) Frequently Asked Questions; Questions about Infertility. Centre for Fertility and Reproductive Medicine.  http://www.csmc.edu/3830.htmlhttp://www.csmc.edu/3830.htmlhttp://www.csmc.edu/3830.html. Ultimo accesso 14 maggio 2009